近日，斯微生物发表文章表明，新冠灭活疫苗接种个体接种mRNA疫苗加强针可以增强对新冠多种变异株的免疫效力。具体内容如下：

据报道，2019年新型冠状病毒(COVID-19)已造成超过575万人死亡，3.9655亿人感染，包括由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)的至少五个变种引起。这种情况引起了公众对先前接种疫苗人群使用不同疫苗的增强剂能否对新的变种产生有效的免疫应答反应的担忧。我们的研究以先接种两剂灭活疫苗和间隔6个月后接种mRNA疫苗加强免疫的为基础，调查了异种疫苗接种的免疫效果。本研究所使用的灭活疫苗和mRNA疫苗是根据武汉株的序列研制的。

总共288名健康成年志愿者接种了灭活疫苗(150U/剂)，间隔14天；中和抗体的几何平均滴度(GMT)为2.1，在完全免疫后6个月，52%的人群为阴性。其中分别用灭活疫苗(150U/剂)和mRNA疫苗(25μg/剂)加强免疫的受试者分别为118人和97人，73人为非加强免疫对照。在免疫后第14天和180天进行的抗体检测显示，在第14天和180天，mRNA Boost组对武汉株的GMT分别为829和455，而灭活疫苗Boost组分别为39和19(图1)。在第14天和180天，mRNA和灭活疫苗增强组的结合抗体滴度分别达到71864和29675以及3162和1993（图1）。

图1. 所有接种疫苗后的个体均能产生针对武汉株的抗体和结合抗体。

对B.1.617.2和B.1.1.529毒株的进一步交叉中和试验表明，在加强免疫后第14天和180天，来自mRNA疫苗加强组的血清对B.1.617.2毒株具有较强的中和抗体滴度，GMT分别达到540和335。这些数据与武汉株的数据接近；血清对B.1.1.529株的GMT分别为108和33(图2)。对来自三组的17名受试者的这些中和抗体的动态变化分析表明，在研究期间，未加强免疫的个体的中和抗体滴度持续下降至1(图3)，而灭活疫苗和mRNA疫苗增强的小组呈现出从高水平下降的趋势(图3)。然而，中和抗体滴度在灭活疫苗增强组和mRNA疫苗增强组中有明显的差异。在mRNA疫苗增强的个体中，抗体滴度仅略有下降，甚至在1个个体中保持稳定(图3)，而灭活疫苗增强的个体之间的滴度变化与未加强组的相同。重要的是，抗体之间的这些趋势在武汉株、B.1.617.2株和B.1.1.529株中是相似的(图3)。这些数据突显了一种可能的疫苗策略，该策略可能在灭活疫苗免疫个体中使用mRNA疫苗加强免疫实现对当前变种的更强的抗体反应，这种免疫可能保持有效免疫至少6个月，增强对防御COVID19流行的信心，尽管这种现象背后的免疫学机制目前尚不清楚。

图2.随机选择的免疫个体中针对B.1.617.2和B.1.1.529菌株的交叉中和抗体。

图3. 武汉株、B.1.617.2株和B.1.1.529株的中和抗体在同一个体中的动态变化

用B.1.1.7、B.1.617、B.1.617.2、B.1.351、B.1.1.529.BA.1和武汉株特异突变的病毒受体结合区(RBD)多肽检测S蛋白特异性T细胞应答试验表明，在用mRNA疫苗增强的个体中，在接种后第28天S蛋白野生型RBD的斑点数高于由变异体衍生的RBD的斑点数(图4A)。然而，在加强后第180天的检测中，斑点计数显示，具有B.1.1.529.BA.1突变的RBD多肽与具有先前变体特征突变的RBD多肽的有效T细胞反应相似(图4B)。这些结果表明，在最初接种灭活疫苗并用mRNA疫苗增强剂的个体可以激活免疫记忆。根据加强后28天的临床监测，暂时性疲劳是最常见的系统性事件，21%的参与者报告了这种不良事件。9名受试者报告有暂时性发热(2级)并伴有全身虚弱或头痛。mRNA疫苗组的不良反应发生率明显低于其他mRNA疫苗临床研究报道的发生率。

图4.针对在随机选择的免疫个体中的几种RBD蛋白的抗原特异性有效T细胞反应(干扰素-γELISpot)。

灭活疫苗的临床试验报告了针对武汉毒株引起的大流行的抗原特异性体液和细胞免疫应答及保护效果。随后对疫苗引起的针对武汉株和其他变异株的免疫持续时间的研究表明，中和抗体和结合抗体滴度显著下降，这表明接种人群需要接种加强疫苗以维持中和抗体。在本研究中，作为临床阶段产品的一剂25μg mRNA疫苗用于先前接种灭活疫苗的个体的加强免疫，引起抗原特异性抗体滴度和细胞免疫应答的增强，这与异源加强比同源加强具有更强大的免疫应答的数据相似。事实上，它们比我们以前工作中用灭活疫苗加强免疫所取得的效果要好很多，更重要的是，它们还可以与携带Delta和Omicron变异株的突变的抗原产生交叉反应，不仅对具有各种突变的S抗原表现出积极有效的特异性T细胞反应，而且对B.1.617.2、B.1.1.529和武汉株的中和抗体滴度也很高。

总而言之，所有这些数据都支持这样的结论，即用mRNA疫苗增强以前接种灭活疫苗的个体是一种有希望的策略，可以提高人的免疫力水平，以对抗由病毒变异引起的日益严重的疫情。

文献来源：

Xu et al. Immunological evaluation of an mRNA vaccine booster in individuals fully immunized with an inactivated SARS-CoV-2 vaccine. Clinical and Translational Medicine. 10.1002/ctm2.875.